Το πολλαπλό μυέλωμα στην κλινική πράξη

tsirkinidis aimatologos mediterraneo hospital - Το πολλαπλό μυέλωμα στην κλινική πράξη

Παντελής Τσιρκινίδης, Επιμελητής Αιματολογικού Τμήματος, Παθολογική Κλινική Mediterraneo Hospital

Το πολλαπλό μυέλωμα (multiple myeloma: MM) αποτελεί νόσο του αιμοποιητικού συστήματος και οφείλεται σε νεοπλασματικό κλώνο πλασματοκυττάρων.

Τα πλασματοκύτταρα είναι πρωταγωνιστές του ανοσοποιητικού συστήματος, αφού παράγουν και εκκρίνουν τα αντισώματα, τα οποία περιορίζουν ανεπιθύμητους εισβολείς, όπως είναι π.χ. τα μικρόβια. Ως εκ τούτου, τα πλασματοκύτταρα, ως κύριοι “σταθμοί παραγωγής” των αντισωμάτων, είναι υπεύθυνα για τη χυμική ανοσία. Ένα άλλο σκέλος της φυσικής και επίκτητης ανοσίας είναι η κυτταρική ανοσία, στην οποία βασικοί πρωταγωνιστές είναι τα T-λεμφοκύτταρα. Οι δύο αυτοί τύποι ανοσίας είναι αλληλοεπικαλυπτόμενοι και αλληλένδετοι και η διάκρισή τους παραμένει μόνο λειτουργική και εκπαιδευτική, για τη δική μας κατανόηση περισσότερο.


Πώς λειτουργεί το ανοσοποιητικό σύστημα του ανθρώπου;

 Ο άνθρωπος, καθώς και όλα τα πρωτεύοντα θηλαστικά, έχει αναπτύξει ένα αξιοθαύμαστο ανοσοποιητικό σύστημα, το οποίο διαθέτει αρκετές χιλιάδες κλώνων πλασματοκυττάρων, ας τους ονομάσουμε «τάγματα». Τα τάγματα αυτά είναι εξειδικευμένα για έναν «εχθρό» που πιθανώς θα συναντήσει ο άνθρωπος κατά τη διάρκεια της ζωής του, π.χ. το μικρόβιο του τετάνου ή τη γύρη της τσουκνίδας. Άλλες φορές οι εχθροί είναι πιο φιλικοί και συνάπτουν ειρήνη με τον οργανισμό, π.χ. όπως συμβαίνει με πλήθος μικροβίων που παρασιτούν στο δέρμα, τους βλεννογόνους, τις κοιλότητες, το αναπνευστικό σύστημα και τον γαστρεντερικό σωλήνα καθώς και με αρκετούς ιούς, οι οποίοι κατοικούν ήσυχα και σιωπηλά σε διάφορα κύτταρα και ιστούς. Σε αυτήν την κατάσταση, υπάρχει μία δυναμική και ωφέλιμη ισορροπία μεταξύ ταγμάτων, αντισωμάτων και εχθρών. Άπαξ και ένας εχθρός δεν έχει φιλικές διαθέσεις, τότε αναλαμβάνει το ειδικό – για αυτόν – τάγμα και παράγει ποικιλοτρόπως αντισώματα, συμβάλλοντας στην εξουδετέρωσή του. Άλλες φορές τα τάγματα υπεραντιδρούν με εχθροπραξίες χωρίς να υπάρχει ιδιαίτερος λόγος, σε ασήμαντους εχθρούς δηλαδή: προκύπτει τότε μία αλλεργική αντίδραση. Σε άλλες περιπτώσεις, τα τάγματα “μπερδεύονται” και στρέφονται έναντι σε ιστούς και κύτταρα του ίδιου του οργανισμού, παράγοντας τα αυτο-αντισώματα.


Τι συμβαίνει στην περίπτωση του πολλαπλού μυελώματος;

 Στο πολλαπλό μυέλωμα, κάποιο από τα τάγματα παρουσιάζει, είτε σιγά-σιγά ή σπανιότερα οξέως, με ταχύ ρυθμό, τρία προβλήματα: 1) σταματά να συνεργάζεται με τα υπόλοιπα και αρχίζει να υπερπλάσσεται ανεξέλεγκτα, μη-υπακούοντας τον Κανονισμό του Συντάγματος. Ως εκ τούτου, ο στρατός του μεγαλώνει αριθμητικά και δεν αφήνει πλέον ικανό χώρο για να υπάρχουν, να αναπτύσσονται και να διατηρούνται τα υπόλοιπα χιλιάδες τάγματα, 2) το νεοπλασματικό τάγμα αποδιοργανώνεται και το αντίσωμα που παράγει δεν έχει πλέον ειδική αποστολή, έναντι δηλαδή κάποιου συγκεκριμένου εχθρού. Το Σύνταγμα πλέον αδυνατεί, μέσω ειδικών βιοχημικών μηνυμάτων  να διατάξει τον περιορισμό της παραγωγής του νεοπλασματικού αντισώματος. 3) το νεοπλασματικό τάγμα αρχίζει ταυτόχρονα να επεκτείνεται σε διάφορους ιστούς, προκαλώντας περαιτέρω αποδιοργάνωση. Ο κύριος ιστός που προσβάλλεται συνηθέστερα είναι ο σπογγώδης οστίτης ιστός, ο οποίος φιλοξενεί το μυελό των οστών, το εργοστάσιο του αιμοποιητικού συστήματος. Πρακτικά, ο σπογγώδης οστίτης ιστός αφορά τα οστά του κρανίου και τον κορμό (θωρακικός κλωβός, σπονδυλική στήλη και οστά λεκάνης), και λιγότερο τις επιφύσεις (άκρες) του σκελετού των άκρων.

Έτσι, το πολλαπλό μυέλωμα προκαλεί:

  1. υπο-γ-σφαιριναιμία, μη επιτρέποντας στα φυσιολογικά τάγματα να αναπτύσσονται και να παράγουν αντισώματα,
  2. εμφάνιση και αύξηση παραπρωτείνης και
  3. οστικές βλάβες, όπως βαριά οστεοπενία και οστεοπώρωση, οστεολύσεις και πλασμοκυττώματα, τα οποία είναι όγκοι από κύτταρα της νόσου.

Ταυτόχρονα, εμφανίζεται σταδιακά διαταραχή των αιμοποιητικών σειρών στο μυελό των οστών, λόγω “καταπίεσης χώρου” αλλά και αποδιοργάνωσης του μικρο-περιβάλλοντος, η οποία οδηγεί σε αναιμία, σπάνια σε λευκοπενία και σπανιότερα σε θρομβοπενία. Άλλοτε, η νόσος εκδηλώνεται ως πλασμοκύττωμα, νεοπλασματικός όγκος δηλαδή από πλασματοκύτταρα, ο οποίος κατά κανόνα εμφανίζεται στη σπονδυλική στήλη και ιδίως στη θωρακική μοίρα αυτής. Η προσβολή αυτή δύναται να προκαλέσει μέχρι και παραπληγία.

Λόγω των βιοχημικών ιδιοτήτων της η παραπρωτείνη συνήθως παραβλάπτει ιδιαίτερα τους νεφρούς, σπανιότερα δε επιφέρει επιπλοκές στο νευρικό σύστημα, το σύστημα πήξης-αιμόστασης και τη μεταβολική ρύθμιση. Επιπρόσθετα, η διαρκής οστική βλάβη δύναται να οδηγήσει σε υπερασβεστιαιμία, η οποία με τη σειρά της τείνει να επιδεινώσει τη νεφρική λειτουργία.


Ποιες ηλικιακές ομάδες προσβάλλει η νόσος και πώς εκδηλώνεται;

Το πολλαπλό μυέλωμα προσβάλλει συνηθέστερα μεσήλικες και ηλικιωμένους, σπανιότερα όμως και νεαρότερους ενήλικες. Η προσβολή αυτή ποικίλει ιδιαίτερα, από άποψη βιολογικής συμπεριφοράς: άλλοτε είναι θορυβώδης, με τις προαναφερόμενες εκδηλώσεις να οδηγούν τον ασθενή στον Ιατρό και άλλες φορές είναι ασυμπτωματική, με μόνη απόδειξη της ύπαρξής της τα ευρήματα από το αίμα, τα ούρα ή την απεικόνιση (π.χ. ακτινογραφία, αξονική τομογραφία και μαγνητική τομογραφία). Για το λόγο αυτό το πολλαπλό μυέλωμα διακρίνεται σε “συμπτωματικό”  και σε “ασυμπτωματικό” (ήπιο, έρπον), αντίστοιχα. Η διάκριση των δύο αυτών μορφών εκδήλωσης της νόσου στηρίζεται στην ύπαρξη ή όχι μεταβολικών διαταραχών [υπερασβεστιαιμία (hypercalcemia)], νεφρικής δυσλειτουργίας/ανεπάρκειας (renal), αναιμίας (anemia) και οστικής προσβολής (bone). Το ακρωνύμιο CRAB περιγράφει αυτήν την εξέλιξη, ωστόσο ένα μικρό ποσοστό των ασθενών παραμένουν εντελώς ασυμπτωματικοί, παρόλο που εμφανίζουν CRAB. Σε κάθε όμως περίπτωση CRAB, αργά ή γρήγορα, η νοσηρότητα είναι ο κανόνας. Αξίζει εδώ να σημειωθεί ότι οι εκδηλώσεις του CRAB σπανίως είναι μονήρεις, δηλαδή συνήθως συνδυάζονται και ταυτόχρονα συνοδεύονται από αυξημένο φορτίο νόσου.


Η δυσκολία στην αξιολόγηση του
CRAB και η απόφαση για θεραπεία

Επειδή οι συγκεκριμένες εκδηλώσεις δύνανται να μην οφείλονται αποκλειστικά και μόνο στο πολλαπλό μυέλωμα, αλλά σε πλήθος άλλων διαφορετικών καταστάσεων, η εκτίμηση του CRAB απαιτεί ιδιαίτερα προσεκτική αξιολόγηση.

Οι σημαντικότερες πληροφορίες για να καθορίσουν ή να προβλέψουν με ακρίβεια το CRAB είναι οι διαταραχές των ελεύθερων ελαφρών αλυσίδων ανοσοφαιρινών (κ και λ) στο αίμα, το ποσοστό διήθησης του μυελού οστών και τα κυτταρογενετικά και μοριακά ευρήματα της νόσου. Ωστόσο, η ύπαρξη μίας ή ακόμα και των τριών μαζί ταυτόχρονα στον ασθενή, ενδέχεται κάλλιστα να μη συνοδεύεται από CRAB, ακόμα και για μεγάλο χρονικό διάστημα παρακολούθησης.

 Ανακεφαλαιώνοντας, η απόφαση για θεραπεία είτε σε ύπαρξη CRAB ή λόγω δυσμενών προγνωστικών χαρακτηριστικών νόσου (ελεύθερες αλυσίδες, ποσοστό διήθησης μυελού οστών και μοριακό-γενετικό προφίλ) παραμένει στην κρίση του Θεράποντος Αιματολόγου, εξατομικευμένη πάντοτε στον εκάστοτε ασθενή.


Ποια είναι οι θεραπευτική προσέγγιση για το πολλαπλό μυέλωμα;

Η θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος βασίζεται σε 3 άξονες κυρίως: στους αναστολείς πρωτεασώματος, τους ανοσοτροποποιητές και τα μονοκλωνικά αντισώματα.
Σε αρκετές περιπτώσεις συνδυάζονται κορτικοειδή και σαφώς λιγότερο “κλασσικά” χημειοθεραπευτικά φάρμακα (αλκυλιούντες παράγοντες, ανθρακυκλίνες και παράγωγα πλατίνας). Άλλες φορές γίνεται χρήση μόνο αυξητικών παραγόντων της ερυθροποίησης ή διφωσφονικών: τα τελευταία (τα οποία είναι υποστηρικτικά φάρμακα) αναστέλλουν την οστική απορρόφηση στον σκελετό, πλην όμως ενίοτε ασκούν και αντι-μυελωματική δράση. Στις περιπτώσεις πίεσης ή καταστροφικών βλαβών σπονδυλικής στήλης από τη νόσο εφαρμόζεται τοπική ακτινοθεραπεία είτε αυτή ταυτόχρονα με συστηματική θεραπεία, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, ή ακόμα και επείγουσα χειρουργική επέμβαση. Αν ο ασθενής εμφανίσει σοβαρού βαθμού νεφρική ανεπάρκεια ή/και εκσεσημασμένη υπερασβεστιαιμία, διενεργείται αιμοκάθαρση και ταυτοχρόνως χορηγείται συστηματική θεραπεία.

Δύο επιπλέον θεραπευτικές επιλογές αφορούν την αυτόλογη και την αλλογενή μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων:

  • Η πρώτη διαδικασία χρησιμοποιεί μόσχευμα από τον ίδιο τον ασθενή (ίδιος δότης-λήπτης), με στόχο να δοθεί μυελοτοξική “μεγαθεραπεία”, δηλαδή μεγαλύτερες δόσεις χημειοθεραπείας (κυρίως αλκυλιούντων παραγόντων). Η ανεπιθύμητη βαριά μυελοτοξικότητα που προκύπτει αποκαθίσταται με τη χορήγηση του αυτόλογου μοσχεύματος σε δεύτερο χρόνο. Η στρατηγική αυτή έχει αναδείξει αποτελεσματικότητα στη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος, ωστόσο η χρήση της τείνει να εξατομικεύεται και ίσως να περιορίζεται, με την πάροδο του χρόνου. Μία σημαντική εξέλιξη στο πεδίο αυτό (ωστόσο με διαφορετικό τρόπο λειτουργίας και θεραπευτικής δραστικότητας) είναι η κυτταρική θεραπεία με T-λεμφοκύτταρα με χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα (chimeric antigen receptor T-lymphocytes: CAR-T cells), τα οποία παράγονται και λαμβάνονται από τον ασθενή, τροποποιούνται γενετικά ex vivo και ακολούθως επαναχορηγούνται στον ίδιο σε 2ο χρόνο.
  • Η αλλογενής μεταμόσχευση χρησιμοποιεί μόσχευμα από δότη (αδελφός, συγγενής πρώτου βαθμού, μη-συγγενής, ομφαλοπλακουντιακό μόσχευμα) το οποίο, εκτός από την αποκατάσταση της αιμοποίησης στον ασθενή-λήπτη, ασκεί έντονη ανοσολογική-κυτταροστατική δράση στα κύτταρα της νόσου του λήπτη. Πλην όμως, κατά κανόνα η δράση αυτή επεκτείνεται σχεδόν σε όλους τους ιστούς και τα κύτταρα του λήπτη, προκαλώντας έτσι πλήθος ανεπιθύμητων επιπλοκών στον ασθενή, τόσο πρώιμων όσο και όψιμων. Τα δεδομένα αυτά θέτουν την ένδειξη της αλλογενούς μεταμόσχευσης σε αυστηρά περιορισμένο και εξατομικευμένο πληθυσμό ασθενών, πασχόντων από πολλαπλό μυέλωμα.

Το πολλαπλό μυέλωμα είναι συστηματική και ανίατη νόσος, πλην όμως ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών καταφέρνει να πετύχει πολυετή λειτουργική ίαση με “χαμηλής έντασης” θεραπευτικές παρεμβάσεις και ικανοποιητικό επίπεδο ποιότητας ζωής. Η εντατική πρόοδος στον τομέα της βιοτεχνολογίας επιφέρει στον παρόντα χρόνο πολλαπλές βελτιώσεις τόσο στις θεραπευτικές στρατηγικές όσο και στην υποστηρικτική φροντίδα των ασθενών πασχόντων από πολλαπλό μυέλωμα.

μετροπολιταν νοσοκομείο, metropolitan hospital, ασκληπιειο, ασκληπιειο βουλας, ιατρικο αθηνα, ιατρικο μαρουσι, ιατρικο φαληρο